Indikationer för MF-patienter | Medhub

Myelofibros (MF)

 

Jakavi® (ruxolitinib) är avsett för:

Behandling av sjukdomsrelaterad splenomegali eller symtom hos vuxna patienter med primär myelofibros (även kallat kronisk idiopatisk myelofibros), post-polycythaemia vera-myelofibros eller post-essentiell trombocytemi-myelofibros.10

OBS! Jakavi är enbart subventionerat för intermediär och högrisk myelofibros.

Se produktresumén för fullständiga rekommendationer med avseende på dosering och dosjustering av Jakavi. Läs mer här.
 

 

Verkningsmekanism   

Dysreglerad JAK- STAT-signalering är karakteristisk för både myelofibros (MF).1 och polycythaemia vera (PV)2-6 

• Janus Kinaser (JAK) är intracellulära tyrosinkinaser som medierar cellsignalering för vissa cytokiner och tillväxtfaktorer från receptor till cellkärnan6 

• JAK är involverade i  i processer så som cellproliferation, -differentiering och -överlevnad av hematopoietiska celler. Signalering sker genom att aktivera transkriptionsfaktorer, STAT2.

• Dysreglerad JAK-STAT-signalering leder till proliferation av hematopoetiska celler och överproduktion av cytokiner, se figur 1 nedan.11,6

•lägga till en punkt som förklarar V617F mutationen? 
Mer än 90% av patienter med MF har JAK2V617F-, CALR- eller MPL-mutationer, vilket resulterar i kronisk dysreglerad JAK-STAT signalering.8

• Symptom vid MF beror bland annat på cytokinmedierad inflammation och ökad prolifereration av hematopoetiska stamceller i benmärgen som effekt av dysreglerad JAK-STAT-signalering.9
* CALR = Calretikulin; JAK = Januskinas; MF = Myelofibros; MPL = myeloproliferative leukemia virus oncogene, trombopoietin receptor, STAT = Transkriptionsfaktor 

Figur 1. Icke muterad och muterad JAK-STAT signalering

• Verkningsmekanism
Jakavi (Ruxolitinib) är en selektiv hämmare av januskinaserna (JAK) JAK1 och JAK2 (IC50-värden på 3,3 nM och 2,8 nM för JAK-1 respektive JAK2-enzymer). Dessa medierar ett antal cytokiners och tillväxtfaktorers signalering som är viktig för hematopoesen och immunfunktionen (se avsnitt 5.1 i SPC).10

• Eftersom Jakavi hämmar JAK/STAT-signalering, kan en fullständig hematologisk remission uppnås (CHR)11, se figur. 2
 

Titta här på animationen om Jakavis verkningsmekanism

ANIMERING LÄGGS IN HÄR
 

Referenser:

1. Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. N Engl J Med. 2010;363(12):1117-1127.
2. Verstovsek S, Passamonti F, Rambaldi A, et al. A phase 2 study of ruxolitinib, an oral JAK1 and JAK2 inhibitor, in patients with advanced polycythemia vera who are refractory or intolerant to hydroxyurea. Cancer. 2014;120(4):513-520.
3. Ghoreschi K, Laurence A, O'Shea JJ. Janus kinases in immune cell signaling. Immunol Rev. 2009;228(1):273-287.
4. Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, IDH and IKZF1. Leukemia. 2010;24(6):1128-1138.
5. Hensley B, Geyer H, Mesa R. Polycythemia vera: current pharmacotherapy and future directions. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(5):609-617.
6. Levine RL, Pardanani A, Tefferi A, Gilliland DG. Role of JAK2 in the pathogenesis and therapy of myeloproliferative disorders. Nat Rev Cancer. 2007;7(9):673-683.
6. Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. N Engl J Med. 2010;363(12):1117-1127.
7. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366(9):799-807.
8. Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia. 2014;28:(7):1472-1477. doi:10.1038/leu.2014.3.
9. Tefferi A, Vaidya R, Caramazza D, et al. Circulating interleukin (IL)-8, IL-2R, IL-12, and IL-15 levels are independently prognostic in primary myelofibrosis: a comprehensive cytokine profiling study. J Clin Oncol. 2011;29(10):1356-1363.
10. Jakavi, SPC maj 2018, den senaste versionen finns på https://www.fass.se/LIF/product?nplId=20110602000170&userType=0
11. Vannucchi AM, et al. Ruxolitinib versus Standard Therapy for the Treatment of Polycythemia Vera. N Engl J Med. 2015;372(5):426-435.
 

Varningar och försiktighet i korthet

För fullständig information se SPC avsnitt 4.4.10

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen specifik dosjustering behövs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion.
Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) ska den rekommenderade startdosen, baserad på trombocyttalet för MF-patienter, som ska administreras två gånger dagligen, sänkas med cirka 50%. Patienten ska övervakas noga med avseende på säkerhet och effekt under behandling med Jakavi.  
 

 

Kreatininclearance

Rekommenderad dos

Lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion

30 – 90 ml/min

Ingen dosjustering

Gravt nedsatt njurfunktion

mindre än 30 ml/min

MF: rekommenderad startdos sänks med 50%

 

Terminalstadium (end-stage renal disease, ESRD); njurfunktionsnedsättning som kräver hemodialys

 

 

 

Andra doseringsanvisningar gäller för MF-patienter med ESRD, se text under tabellen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Det finns begränsad mängd data som kan utgöra grund för bestämning av de bästa doseringsalternativen för patienter med terminal njursjukdom (ESRD), som står på hemodialys. Dessa doseringsrekommendationer baseras på simuleringar och eventuella dosändringar vid ESRD bör följas genom en noggrann övervakning av säkerhet och effekt hos enskilda patienter.  Det finns inga data tillgängliga för dosering till patienter som står på peritonealdialys eller kontinuerlig venovenös hemofiltration. Se den fullständiga produktinformationen för fullständig förskrivningsinformation. 1

 

Patienter med nedsatt leverfunktion
Hos patienter med leverfunktionsnedsättning ska den rekommenderade startdosen, baserad på trombocyttalet, som ska administreras två gånger dagligen, sänkas med cirka 50%. Efterföljande doser ska justeras på basis av noggrann övervakning av säkerhet och effekt. Hos dessa patienter, under behandling med Jakavi, bör fullständig blodkroppsräkning göras, inklusive differentialräkning av vita blodkroppar. Blodkroppsräkning bör göras minst varje till varannan vecka under de första 6 behandlingsveckorna med Jakavi. Därefter, när leverfunktionen och blodkroppstalen har stabiliserats, på klinisk indikation. Dosen av Jakavi kan titreras för att minska risken för cytopeni.

Äldre patienter (≥ 65 år)
Ingen ytterligare dosjustering rekommenderas för äldre patienter.
 

Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Jakavi för barn och ungdomar i åldern upp till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.1

Graviditet
• Data på behandling av gravida kvinnor med Jakavi saknas.1
• Som en försiktighetsåtgärd är användning av Jakavi under graviditet kontraindicerad.1
• Kvinnor i fertil ålder bör använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen med Jakavi. I den händelse att en kvinna blir gravid under behandling med Jakavi måste risk och nytta bedömas på individuell basis med omsorgsfull rådgivning beträffande de potentiella riskerna för fostret. 1

Amning
• Jakavi får inte användas under amning. 
• Amningen ska därför avbrytas när behandling med Jakavi påbörjas.
• Det är okänt om Jakavi och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. 
• En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas.  
 

Fertilitet

• Det finns inga data om Jakavis effekt på fertiliteten hos människa. I djurstudier observerades ingen effekt på fertiliteten. 1

Körförmåga och användning av maskiner

• Jakavi har ingen eller försumbar sederande effekt. Patienter som upplever yrsel efter intag av Jakavi bör emellertid avstå från att framföra fordon och använda maskiner.1

 

Referens:
  1. Jakavi, SPC maj 2018, se den senaste versionen på https://www.fass.se/LIF/product?nplId=20110602000170&userType=0

 

Utredning
 

Innan behandling påbörjas

• En fullständig blodkroppsräkning inklusive differentialräkning av vita blodkroppar ska göras. Jakavis startdos baseras på trombocyttal. Se bild.
• Patienterna bör bedömas för risken att utveckla allvarliga infektioner. Behandling med Jakavi ska inte sättas in förrän aktiva, allvarliga infektioner har läkt ut.
• Kontrollera om patienten använder läkemedel som interagerar med CYP3A4/CYP2C9-enzymsystemet
• Ta reda på om patienten har nedsatt njurfunktion och/eller nedsatt leverfunktion och om patienten är gravid eller ammar. För rekommendationer om särskilda patientgrupper (se avsnitt 4.4 SPC).

 

Efter påbörjad behandling

Patinten bör kontrolleras följande :

• Fullständig blodkroppsräkning, inklusive differentialräkning av vita blodkroppar, ska göras varannan till var fjärde vecka till dess att doserna av Jakavi har stabiliserats. Därefter på klinisk indikation. Justera doserna om så är lämpligt.1
• Myelosuppression: Behandlingen ska avbrytas vid trombocyttal under 50 000/mm³ eller absoluta neutrofiltal under 500/mm³ (se avsnitt 4.8 SPC).
• Infektioner: Observera noga med avseende på tecken och symtom på infektioner. Lämplig behandling bör i tillämpliga fall omgående sättas in.
• Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML): Läkare bör vara särskilt uppmärksamma på symtom som tyder på PML som patienten själv kanske inte noterar (t.ex. kognitiva, neurologiska eller psykiatriska symtom eller tecken). 
• Icke-melanom hudcancer: Regelbunden undersökning av huden rekommenderas för patienter som löper ökad risk för hudcancer.
• Övervakning med avseende på blodfettsrubbningar/-förhöjningar
• Regelbundna kontroller av hematologiska parametrar rekommenderas om behandlingen med Jakavi kombineras med starka CYP3A4-hämmare eller dubbla hämmare av CYP2C9 och CYP3A4-enzymer. Fråga patienten om kliniska tecken/läkemedelsbiverkningar.
 

Referens:
  1. Jakavi, SPC maj 2018, se den senaste versionen på https://www.fass.se/LIF/product?nplId=20110602000170&userType=0
 

Riktlinjer
 

Ersättning

Jakavi är subventionerad förintermediär- 2 och högrisk myelofibros. 1

 
Övervakning: vad, hur och när

Innan behandling påbörjas

• Fullständig blodkroppsräkning inklusive differentialräkning av vita blodkroppar ska göras. Därefter bestäms startdosen baserad på trombocyttalet (se avsnitt 4.2 SPC). 
• Patienterna bör bedömas för risken att utveckla allvarliga infektioner. Behandling med Jakavi ska inte sättas in förrän aktiva, allvarliga infektioner har läkt ut.2
• Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare eller flukonazol kräver försiktighet:

 När Jakavi administreras med starka CYP3A4-hämmare eller dubbla hämmare av CYP2C9 och CYP3A4-enzymer (t.ex. flukonazol) ska enhetsdosen av Jakavi, som ska administreras två gånger dagligen, sänkas med cirka 50% (se avsnitt 4.5 SPC). 

Undvik samtidig användning av Jakavi med flukonazol i högre doser än 200 mg dagligen2:

Tätare kontroller (t.ex. två gånger i veckan) av hematologiska parametrar och kliniska tecken och symtom på Jakavi-relaterade biverkningar rekommenderas vid behandling med en stark CYP3A4-hämmare eller dubbla hämmare av CYP2C9 och CYP3A4-enzymer. 
 

 Försiktighet vid nedsatt njurfunktion:

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) ska den rekommenderade startdosen, baserad på trombocyttalet för MF-patienter, som ska administreras två gånger dagligen, sänkas med cirka 50%.  Den rekommenderade startdosen för PV-patienter med gravt nedsatt njurfunktion är 5 mg två gånger dagligen.  Patienten ska övervakas noga med avseende på säkerhet och effekt under behandling med Jakavi. 2

• Försiktighet vid nedsatt leverfunktion:

Hos patienter med leverfunktionsnedsättning ska den rekommenderade startdosen, baserad på trombocyttalet, sänkas med cirka 50%. Denna dos ska administreras två gånger dagligen. Efterföljande doser ska justeras på basis av noggrann övervakning av säkerhet och effekt. Fullständig blodkroppsräkning inklusive differentialräkning av vita blodkroppar bör göras regelbundet hos dessa patienter, varje till varannan vecka under de första sex behandlingsveckorna, då leverfunktion och blodkroppstal stabiliserats på klinisk indikation. Dosen av Jakavi kan titreras för att minska risken för cytopeni.2

 

Efter påbörjad behandling2

Patienten bör kontrolleras på följande:
• Myelosuppression: Behandlingen ska avbrytas vid trombocyttal under 50 000/mm³ eller absoluta neutrofiltal under 500/mm³ (se avsnitt 4.8 SPC).
• Infektioner: Observera noga avseende tecken och symtom på infektioner. Behandling med Jakavi ska inte sättas in förrän aktiva, allvarliga infektioner läkt ut.
• Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML): Var uppmärksam på symtom som kan tyda på PML som patienten själv kanske inte noterar (t.ex. kognitiva, neurologiska eller psykiatriska symtom eller tecken).
• Icke-melanom hudcancer: Regelbunden undersökning av huden rekommenderas för patienter som löper ökad risk för hudcancer.
• Övervakning med avseende på blodfettsrubbningar/-förhöjningar.
 

Övervakning av behandlingen med Jakavi

Regelbunden övervakning av patient som använder Jakavi är viktig. Nedan visar rekommenderat övervakningsschema före och under behandling med Jakavi. (Se avsnitt 4.4 SPC).