Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE39

 

Verkningsmekanism

Midostaurin hämmar flera receptortyrosinkinaser såsom FLT3- och KIT-kinas. Midostaurin hämmar FLT3-receptorsignaleringen och inducerar cellcykelstopp och apoptos hos leukemiceller som uttrycker FLT3 ITD- eller TKD-muterade receptorer eller överuttrycker FLT3-receptorer av vildtyp. Data in vitro indikerar att midostaurin hämmar D816V-muterade KIT-receptorer vid exponeringsnivåer uppnådda hos patienter (genomsnittlig uppnådd exponering högre än IC50). Data in vitro indikerar att KIT-vildtypsreceptorerna hämmas i mycket mindre utsträckning vid dessa koncentrationer (genomsnittlig uppnådd exponering lägre än IC50). Midostaurin interfererar med avvikande KIT D816V-medierad signalering och hämmar mastcellsproliferation, överlevnad och histaminfrisättning.

Dessutom hämmar midostaurin flera receptortyrosinkinaser såsom PDGFR (receptorer för platelet-derived growth factor) eller VEGFR2 (receptorer för vascular endothelial growth factor 2), liksom medlemmar i serin-/treoninkinasfamiljen PKC (proteinkinas C). Midostaurin binder till den katalytiska domänen hos dessa kinaser och hämmar den mitogena signalvägen för respektive tillväxtfaktorer i cellerna, vilket leder till att tillväxten upphör.

Midostaurin i kombination med kemoterapeutiska medel (cytarabin, doxorubicin, idarubicin och daunorubicin) resulterade i en synergistisk tillväxthämning av AML-cellinjer med FLT3-ITD-mutation.

 

Farmakodynamisk effekt

Två huvudmetaboliter har identifierats i murina modeller och i människa, t.ex. CGP62221 och CGP52421. I proliferationsanalyser av FLT3–ITD-uttryckande celler uppvisade CGP62221 motsvarande potens som moderföreningen, medan CGP52421 var cirka 10 gånger mindre potent.

 

Hjärtats elektrofysiologi

En särskild QT-studie på 192 friska försökspersoner, som fick dosen 75 mg två gånger dagligen visade inte på någon kliniskt signifikant QT-förlängning orsakad av midostaurin eller CGP62221. Studien var för kort för att man skulle kunna bedöma effekten på QTc av den långverkande metaboliten CGP52421. Därför studerades förändringen från behandlingsstart av QTcF vid olika koncentrationer av midostaurin och dess båda metaboliter ytterligare i en fas II-studie på 116 patienter med ASM, SM-AHN eller MCL. Vid mediankoncentrationen för högsta Cmin som uppnåddes vid en dos på 100 mg två gånger dagligen uppvisade varken midostaurin, CGP62221 eller CGP52421 någon potential att kunna orsaka en kliniskt signifikant QTcF-förlängning, eftersom de övre gränsvärdena för förväntad förändring vid dessa koncentrationer var mindre än 10 ms (5,8; 2,4 respektive 4,0 ms). I ASM-, SM-AHN- och MCL-befolkningen, hade 25,4 % av patienterna minst en EKG-mätning med QTcF större än 450 ms och 4,7 % större än 480 ms.

 

Klinisk effekt

AML

Effekt och säkerhet för midostaurin i kombination med standardkemoterapi jämfördes med placebo plus standardkemoterapi, dessutom undersöktes midostaurin som enda preparat för underhållsbehandling, i en randomiserad, dubbelblind fas III-studie på 717 patienter (18–60 år). Patienter med nyligen diagnostiserad FLT3-muterad AML som konstaterats med en klinisk studieanalys, randomiserades (1:1) till Rydapt 50 mg två gånger dagligen (n = 360) eller placebo (n = 357) sekventiellt i kombination med standarddosering av daunorubicin (60 mg/m2 dagligen dag 1–3) och cytarabin (200 mg/m2 dagligen dag 1–7) som induktion och högdos cytarabin (3 g/m2 var 12:e timme dag 1, 3 och 5) som konsolidering, följt av kontinuerlig behandling med midostaurin eller placebo enligt initial tilldelning i högst 12 ytterligare cykler (28 dagar/cykel). I studien inkluderades patienter med skilda AML-relaterade cytogenetiska avvikelser, men patienter med akut promyelocytisk leukemi (M3) eller behandlingsrelaterad AML exkluderades. Patienterna stratifierades efter FLT3-mutationsstatus: TKD, ITD med allelkvot <0,7 och ITD med allelkvot ≥0,7.

De två behandlingsgrupperna var väl balanserade vad gällde demografi och sjukdomskarakteristika vid behandlingsstart. Medianåldern hos patienterna var 47 år (intervall: 18 till 60 år), en majoritet av patienterna hade ECOG-prestationsstatus på 0 eller 1 (88,3 %) och de flesta patienter hade de novo-AML (95 %). Av de rapporterade patienterna med etnisk information var 88,1 % kaukasiska. Majoriteten av patienterna (77,4 %) hade FLT3 ITD-mutationer, de flesta (47,6 %) med ett lågt allelförhållande (<0,7) och 22,6 % av patienterna hade FLT3 TKD-mutationer. I midostaurinarmen var 48 % män och i placeboarmen 41 %.

För patienter som fick fortsatt behandling med transplantation av hematopoetiska stamceller (stamcellstransplantation, SCT) avbröts studiebehandlingen före starten av den SCT-förberedande behandlingen. Den totala frekvensen stamcellstransplantationer var 59,4 % (214/360) av patienterna i gruppen som fick midostaurin plus standardkemoterapi och 55,2 % (197/357) i gruppen som fick placebo plus standardkemoterapi. Samtliga patienter följdes upp avseende överlevnad.

Studiens primära effektmått var total överlevnad (OS), som mättes från randomiseringsdagen fram till dödsfall oavsett orsak. Den primära analysen utfördes efter en minsta uppföljningstid på cirka 3,5 år efter att den sista patienten randomiserats. I studien sågs en statistiskt signifikant förbättring av OS med 23 % lägre risk för dödsfall för midostaurin plus standardkemoterapi än för placebo plus standardkemoterapi (se tabell 6 och figur 1).

Figur 1 Kaplan–Meier-diagram över total överlevnad, ej censurerat för stamcellstransplantation

Det andra huvudeffektmåttet var händelsefri överlevnad (EFS). (En händelse som avgör tiden för EFS definierades som avsaknad av komplett remission (CR) inom 60 dagar efter att behandling inletts enligt protokollet, eller recidiv, eller död oavsett orsak). Analysen av EFS uppvisade en statistiskt signifikant förbättring för midostaurin plus standardkemoterapi jämfört med placebo plus standardkemoterapi (HR: 0,78 [95 % CI: 0,66 till 0,93] p = 0,0024), och ett EFS-medianvärde på 8,2 månader respektive 3,0 månader; se tabell 5.

 

Tabell 5 Midostaurins effekt vid AML

Där fanns en trend till fördel för midostaurin avseende CR-frekvens dag 60 i midostaurinarmen (58,9 % respektive 53,5 %, p = 0,073) som även gällde när man beaktade samtliga CR under induktionsfasen (65,0 % respektive 58,0 %; p = 0,027). Hos patienter som uppnådde komplett remission under induktionen var den sammanlagda recidivincidensen efter 12 månader 26 % i midostaurinarmen och 41 % i placeboarmen.

Sensitivitetsanalyser för OS och EFS när dessa censurerades vid tidpunkten för stamcellstransplantation stöder också den kliniska nyttan med midostaurin plus standardkemoterapi framför placebo.

Resultat för OS enligt SCT-status visas i figur 2. För EFS, med avseende på fullständig remission inom 60 dagar från studiebehandlingsstart, var HR 0,602 (95 % CI: 0,372; 0,974) för patienter med SCT och 0,827 (95 % CI: 0,689; 0,993) för patienter utan SCT, vilket gynnar midostaurin.

 

Figur 2 Kaplan-Meier-diagram för total överlevnad genom stamcellstransplantationsstatus vid AML

I en undergruppsanalys observerades ingen uppenbar OS-fördel hos kvinnor, men en behandlingsfördel observerades hos kvinnor i alla sekundära effektmått (se tabell 6).

 

Tabell 6 Översikt över OS, EFS, CR, DFS och CIR efter kön i AML

Effekt och säkerhet hos patienter i 60-70 års ålder utvärderades i en fas II-, singelarms-, prövarinitierad studie av midostaurin i kombination med intensiv induktion, konsolidering inklusive allogen HSCT- och underhållsbehandling som monoterapi hos patienter med FLT3 ITD-muterad AML. Baserat på en interimsanalys, var EFS-frekvensen vid 2 år (primärt effektmått) 27,1 % (95 % CI: 16,6; 44,1) och medianvärdet för OS var 15,5 månader hos patienter äldre än 60 år (46 av 145 patienter).

 

ASM, SM-AHN och MCL

Midostaurins effektivitet hos patienter med ASM, SM-AHN och MCL, sammantaget benämnt avancerad systemisk mastocytos (SM), undersöktes i två öppna, singelarms-, multicenterstudier (totalt 142 patienter).

Den pivotala studien var en singelarms-, multicenterstudie i fas II på 116 patienter med avancerad SM (studie CPKC412D2201). Midostaurin administrerades peroralt med 100 mg två gånger dagligen fram till sjukdomsprogression eller intolerabel toxicitet. Av de 116 patienterna som rekryterades bedömdes 89 som lämpliga för responsbedömning och utgjorde den primära effektpopulationen. Av dessa patienter hade 73 ASM (57 med AHN) och 16 patienter hade MCL (6 med AHN). Medianåldern i den primära effektpopulationen var 64 år. Ungefär hälften av patienterna var ≥65 år. Ungefär en tredjedel (36 %) hade tidigare fått cancerbehandling för ASM, SM-AHN eller MCL. Vid behandlingsstart hade 65 % av patienterna i den primära effektpopulationen >1 mätbart C-värde (trombocytopeni, hypoalbuminemi, anemi, högt totalt bilirubin, transfusionsberoende anemi, viktminskning, neutropeni, högt ALAT eller högt ASAT). KIT D816V-mutation detekterades hos 82 % av patienterna.

Det primära effektmåttet var total responsfrekvens (ORR). Responsfrekvensen bedömdes efter Valent and Chesion-kriterierna och respons avgjordes av en styrgrupp för studien. Sekundära effektmått var responsduration, tid till respons och total överlevnad. Responsen på midostaurin redovisas i tabell 7. Aktivitet kunde observeras oavsett antalet tidigare behandlingar och oavsett om en AHN förelåg eller inte. Bekräftade svar observerades hos både KIT D816V-mutationspositiva patienter (ORR = 63 %) och KIT D816V-vildtyps- eller okända patienter (ORR = 43,8 %). Emellertid, medianöverlevnaden för KIT D816V-positiva patienter var längre, dvs. 33,9 månader (95% CI: 20,7; 42), än för KIT D816V-vildtyps- eller okända patienter, dvs. 10 månader (95 % CI: 6,9; 17,4). Fyrtiosex procent av patienterna hade en minskning i benmärgsinfiltration som översteg 50 % och 58 % hade en minskning i serumtryptas nivåer som översteg 50 %. Mjältens volym minskade med ≥10 % hos 68,9 % av patienterna som hade minst en bedömning efter behandlingsstart (26,7 % av patienterna hade en minskning på ≥35 %, vilket motsvarar en 50-procentig minskning vid palpation).

Mediantiden till respons var 0,3 månader (intervall: 0,1–3,7 månader). Mediantiden för uppföljning var 43 månader.

Tabell 7 Midostaurins effekt vid ASM, SM-AHN och MCL: primär effektpopulation