Varningar & försiktighetsåtgärder | Medhub

Neutropeni och infektioner

Neutropeni har utvecklats hos patienter som har fått Rydapt som monoterapi och i kombination med kemoterapi (se biverkningar). Svår neutropeni (ANC <0,5 x 109/l) var i allmänhet reversibel i studier av ASM, SM-AHN och MCL när behandling med Rydapt avbröts tills återhämtning skett och vid utsättning. Antal vita blodkroppar ska kontrolleras regelbundet, särskilt vid insättning av behandlingen.

Hos patienter som får oförklarlig, svår neutropeni ska behandlingen med Rydapt avbrytas tills ANC är ≥1,0 x 109/l, se rekommendationer i tabell 1 och tabell 2. Rydapt ska sättas ut hos patienter som får återkommande eller långvarig svår neutropeni som misstänks ha samband med Rydapt (se Dosering och administreringssätt ).

Pågående, allvarlig infektion ska vara under kontroll innan behandling med Rydapt som monoterapi inleds. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på infektion inklusive eventuella infektioner orsakade av medicintekniska produkter. Om infektion diagnostiseras måste lämplig behandling sättas in omedelbart, samt vid behov, även utsättning av Rydapt.

 

Hjärtdysfunktion

Patienter med symtomatisk hjärtsvikt uteslöts från kliniska studier. I studierna av patienter med ASM, SM-AHN och MCL inträffade fall av hjärtdysfunktion såsom hjärtsvikt (med några dödsfall) och tillfälligt sänkt vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF). I den randomiserade AML-studien observerades ingen skillnad vad gällde hjärtsvikt, mellan Rydapt + kemoterapiarmen och placebo + kemoterapiarmen. För patienter i riskzonen ska Rydapt användas med försiktighet och patienterna ska övervakas noga genom att bedöma LVEF när kliniskt indicerat (vid behandlingsstart och under behandlingen).

En ökad frekvens av QTc-förlängning noterades hos patienter som behandlades med midostaurin (se avsnitt 4.8). En mekanistisk förklaring till denna observation kunde emellertid inte hittas. Försiktighet bör iakttas hos patienter med risk för QTc-förlängning (t.ex. på grund av samtidig medicinering och/eller elektrolytrubbningar). Intervallbedömningar av QT genom EKG bör övervägas om Rydapt tas samtidigt med läkemedel som kan förlänga QT-intervallet.

 

Lungtoxicitet

Interstitiell lungsjukdom och pneumonit, i en del fall med dödlig utgång, har inträffat hos patienter som behandlats med Rydapt som monoterapi eller i kombination med kemoterapi. Patienterna ska övervakas avseende lungsymtom som kan tyda på interstitiell lungsjukdom eller pneumonit. Rydapt ska sättas ut hos patienter som får lungsymtom, vilket kan tyda på interstitiell lungsjukdom eller pneumonit av grad ≥3 (NCI-CTCAE).

 

Embryofetal toxicitet och amning

Gravida kvinnor ska informeras om den potentiella risken för fostret. Fertila kvinnor ska uppmanas att göra ett graviditetstest inom 7 dagar innan behandling med Rydapt och använda effektiva preventivmedel under behandlingen med Rydapt och i minst 4 månader efter avslutad behandling. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel bör lägga till en barriärpreventivmetod.

På grund av risken för allvarliga biverkningar av Rydapt hos spädbarn som ammas ska kvinnan avstå från amning under behandling med Rydapt och i minst 4 månader efter avslutad behandling (se varningar & försiktighetsåtgärder).

 

Kraftigt nedsatt leverfunktion

Försiktighet ska iakttas när man överväger administrering av midostaurin till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion och patienter bör övervakas noggrant med avseende på toxicitet (se effekt).

 

Kraftigt nedsatt njurfunktion

Försiktighet ska iakttas när man överväger administrering av midostaurin till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom och patienter bör övervakas noggrant med avseende på toxicitet (se effekt).

 

Interaktioner

Försiktighet krävs vid samtidig förskrivning av midostaurin med läkemedel som är starka hämmare av CYP3A4, såsom, men inte begränsat till, antisvampmedel (t.ex. ketokonazol), vissa antivirala medel (t.ex. ritonavir), makrolidantibiotika (t.ex. klaritromycin) och nefazodon, eftersom de kan öka plasmakoncentrationerna av midostaurin, speciellt när man (åter) börjar med behandling med midostaurin (se avsnitt 4.5). Alternativa läkemedel som inte kraftigt hämmar CYP3A4-aktivitet ska övervägas. I situationer där tillfredsställande behandlingsalternativ inte finns, ska patienterna övervakas noggrant för midostaurinrelaterad toxicitet.

 

Hjälpämnen

Rydapt innehåller makrogolglycerolhydroxistearat, vilket kan orsaka magbesvär och diarré.

En 100 mg-dos av Rydapt innehåller ca 14 volymprocent vattenfri etanol, vilket motsvarar 333 mg alkohol. Detta motsvarar 8,4 ml öl eller 3,5 ml vin. Alkohol kan vara skadligt för patienter med alkoholrelaterade problem, epilepsi eller leverproblem eller under graviditet eller amning.

 

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Midostaurin genomgår omfattande nedbrytning i levern huvudsakligen via CYP3A4-enzymer som kan antingen induceras eller hämmas av ett antal läkemedel när dessa tas samtidigt.

 

Andra läkemedels effekter på Rydapt

Läkemedel eller ämnen som man vet påverkar aktiviteten hos CYP3A4 kan påverka koncentrationen av midostaurin i plasma och därmed också säkerheten och/eller effekten av Rydapt.

 

Starka CYP3A4-inducerare

Samtidig användning av Rydapt och starka CYP3A4-inducerare (t.ex. karbamazepin, rifampicin, enzalutamid, fenytoin, johannesört [Hypericum perforatum]) är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Starka CYP3A4-inducerare minskar exponeringen av midostaurin och dess aktiva metaboliter (CGP52421 och CGP62221). I en studie på friska försökspersoner där samtidig behandling med den kraftiga CYP3A4-induceraren rifampicin (600 mg dagligen) till steady state och en 50 mg-engångsdos av midostaurin, minskades Cmax för midostaurin med 73 % respektive AUCinf med 96 % i genomsnitt. CGP62221 uppvisade ett liknande mönster. Medelvärdes AUClast av CGP52421 minskade med 60 %.

Starka CYP3A4-hämmare

Starka CYP3A4-hämmare kan öka koncentrationen av midostaurin i blodet. I en studie på 36 friska försökspersoner ledde samtidig administrering av den starka CYP3A4-hämmaren ketokonazol upp till steady state och en singeldos 50 mg midostaurin till en signifikant ökning av midostaurinexponeringen (1,8-faldig ökning av Cmax och 10-faldig ökning av AUCinf) och 3,5-faldig ökning av AUCinf för CGP62221, medan Cmax av de aktiva metaboliterna (CGP62221 och CGP52421) minskade till hälften (se avsnitt 5.2). Vid steady state av midostaurin (50 mg två gånger dagligen i 21 dagar) med den starka CYP3A4-hämmaren itrakonazol vid steady state hos en subgrupp av patienterna (N = 7) ökade exponeringen för midostaurin vid steady state (Cmin) med 2,09 gånger. Cmin av CGP52421 ökade med 1,3 gånger, medan ingen signifikant effekt på exponeringen av CGP62221 observerades (se varningar & försiktighetsåtgärder).

 

Rydapts effekt på andra läkemedel

Midostaurin är inte en hämmare av CYP3A4 in vivo. Farmakokinetiken för midazolam (ett känsligt CYP3A4-substrat) förändrades inte efter tre dagars dosering av midostaurin till friska försökspersoner.

Baserat på data in vitro har midostaurin och/eller dess metaboliter potential att hämma CYP1A2-, CYP2D6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2E1- och CYP3A4/5-enzymer.

Baserat på data in vitro har midostaurin och/eller dess metaboliter potential att inducera CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19 och CYP3A4/5-enzymer. Midostaurin inhiberade OATP1B1, BCRP och P-glykoprotein (P-gp) in vitro (se avsnitt 5.2). Kombinationen av data på autoinduktion av midostaurin in vivo vid upprepad dosering och ökning av plasma 4-beta-OH-kolesterolnivåer tyder på att midostaurin kan vara åtminstone en måttlig CYP3A4-inducerare in vivo.

Studier in vivo har inte genomförts för undersökning av induktion och hämning av enzymer och transportörer av midostaurin och de aktiva metaboliterna. Läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster, som är substrat för CYP1A2 (t.ex. tizanidin), CYP2D6 (t.ex. kodein), CYP2C8 (t.ex. paklitaxel), CYP2C9 (t.ex. warfarin), CYP2C19 (t.ex. omeprazol), CYP2E1 (t.ex. klorzoxazon), CYP3A4/5 (t.ex. takrolimus), CYP2B6 (t.ex. efavirenz), P-gp (t.ex. paklitaxel), BCRP (t.ex. atorvastatin) eller OATP1B1 (t.ex. digoxin) ska användas med försiktighet vid samtidig administrering med midostaurin och kan behöva dosjustering för att bibehålla optimal exponering (se effekt).

Det är för närvarande okänt om midostaurin kan minska effekten av hormonella preventivmedel och därför ska kvinnor som använder hormonella preventivmedel lägga till en barriärpreventivmetod (se varningar & försiktighetsåtgärder).

 

Interaktioner med födoämnen

Absorptionen av midostaurin (AUC) hos friska försökspersoner, ökade med i genomsnitt 22 % när Rydapt gavs samtidigt med en standardiserad måltid och med i genomsnitt 59 % vid samtidig administrering med en fettrik måltid. Maximalkoncentrationen av midostaurin (Cmax) minskade med 20 % med en standardmåltid och med 27 % med en fettrik måltid jämfört med på fastande mage (se effekt).

 

Rydapt rekommenderas att ta tillsammans med mat.

 

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska informeras om att djurstudier visar att midostaurin kan vara skadligt för fostret. Sexuellt aktiva kvinnor som är fertila rekommenderas att göra ett graviditetstest inom 7 dagar innan behandlingen med Rydapt inleds och att använda en effektiv preventivmetod (som ger mindre än 1 % graviditetsfrekvens) medan de använder Rydapt och i minst 4 månader efter avslutad behandling med Rydapt. Det är för närvarande okänt om midostaurin kan minska effekten av hormonella preventivmedel och därför ska kvinnor som använder hormonella preventivmedel lägga till en barriärpreventivmetod.

 

Graviditet

Midostaurin kan ge fosterskador om det ges till en gravid kvinna. Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Reproduktionsstudier på råtta och kanin har visat att midostaurin är fetotoxiskt (se avsnitt 5.3). Rydapt rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Gravida kvinnor ska informeras om den potentiella risken för fostret.

 

Amning

Det är okänt om midostaurin eller dess aktiva metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga djurdata har visat att midostaurin och dess aktiva metaboliter passerar över i mjölken hos lakterande råttor. Amning ska avbrytas under behandling med Rydapt och i minst 4 månader efter avslutad behandling.

 

Fertilitet

Det finns inga uppgifter om effekten av Rydapt på fertiliteten hos människa. Djurstudier med midostaurin har visat nedsatt fertilitet (se effekt).

 

Effekter på förmågan att framföra fordon ochanvända maskiner

Rydapt har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel och svindel har rapporterats hos patienter som tar Rydapt och bör beaktas vid bedömningen av en patients förmåga att köra bil eller använda maskiner.

 

Referenser
1.Rydapt produktresumé 2018-04-30

SE1906690033
×

Medical Information Request

×

Ask Speakers