Under de senaste 25 åren har oftalmologins terapiområden utvecklats i en rasande takt, med allt från upptäckt av t.ex. VEGF:s roll vid våt AMD, till framväxt av biologiska läkemedel och utveckling inom bilddiagnostik. Ett forskningsområde på stark framgång idag är näthinnans sjukdomar, där embryonal stamcellsforskning, genterapi och multimodal imaging är viktiga delar. Svensk forskning har länge legat i framkant och vi riktar nu blicken mot Hagastaden i Stockholm, där en kraftsamling sker för att stärka framtidens ögonsjukvård.

Med Moorfields Eye Hospital i London som förebild, slog S:t Eriks Ögonsjukhus upp portarna för första gången år 1990. För att råda bot på 80-talets brist på ögonkirurger i Stockholm valde landstinget att samla länets ögonsjukvård under samma tak. Där, i de tidigare allmänsjukhuslokalerna på  Kungsholmen i Stockholm, skulle S:t Eriks Ögonsjukhus spela en viktig roll i att forma den ögonsjukvård som idag är standard.

Saija Sethfors, projektledare för Nya S:t Erik.

Redan från starten har S:t Eriks Ögonsjukhus haft höga ambitioner. Med tiden blev dock deras lokaler alltmer slitna och renoveringsbehovet växte. Ovanpå detta ansågs de inte heller vara tillräckligt  anpassade för modern ögonsjukvård. Därför fattade dåvarande landstingsstyrelsen i Stockholm år 2016 beslut om att bygga ett nytt sjukhus till S:t Erik i Hagastaden. I slutet av september år 2020 startar så en sedan två år minutiöst planerad flyttoperation. Under denna tid involveras stora delar av personalen. Temagrupper inrättas på de olika klinikerna och arbetet delas upp i diverse delprojekt.

- Ett projekt som vi har jobbat med är arbetssätten, där t.ex. klinikerna själva har fått se över och ge förslag på nya klinikspecifika flöden för att bättre kunna anpassa de nya lokalerna till framtidens ögonsjukvård, säger Saija Sethfors, projektledare för Nya S:t Erik.

Hela flytten genomfördes under nio dagar, helt enligt schemat. Redan första dagen efter flytten utfördes den första akuta operationen i de nya lokalerna. En fördel som Saija Sethfors lyfter fram är att de nya sjukhuslokalerna har en hel våning avsatt till kontorsplatser för administrativt arbete, som tidigare fick utföras i undersökningsrummen. Därmed är kliniklokalerna mer anpassade för rent patientomhändertagande, med möjlighet till bättre genomströmning.

S:t Eriks Ögonsjukhus flyttade under september 2020 till nya lokaler i Hagastaden i Stockholm.

Här i Hagastaden finner vi nu S:t Eriks Ögonsjukhus på Eugeniavägen 12, mitt emot Nya Karolinska. För att optimera förutsättningarna för framtidens ögonsjukvård har de nybyggda lokalerna designats med särskilt fokus på tillgänglighet avseende orienterbarhet, färgsättning, ljus, ljud och lukt för att underlätta självständig förflyttning för personer med nedsatt rörelse- eller orienteringsförmåga. Med dubbelt så stora forskningslokaler som tidigare väntas kapaciteten öka betydligt och tillsammans med sina nya grannar, som bl.a. inkluderar Memira, gör nu S:t Eriks Ögonsjukhus anspråk på att vara Eye Center of Excellence för att stimulera vård, forskning och utveckling inom ögonområdet. S:t Eriks Ögonsjukhus har som uttalad vision att långsiktigt bli ett av världens ledande ögonsjukhus. Att de nu befinner sig i Hagastadens Life Science-kluster är ur den aspekten en strategisk satsning. Anders Kvanta, adjungerad professor vid Karolinska Institutet och överläkare på S:t Eriks Ögonsjukhus, tror att flytten på sikt kan lyfta både den kliniska verksamheten och forskningen.

- I framtiden kommer det sannolikt få betydelse att vi nu har gångavstånd till KI och KS, där kliniska samarbeten kan gynnas, t.ex. genom att man går på varandras seminarier eller bara träffar på varandra i korridoren. Men framförallt på forskningssidan kan närheten vara av stor betydelse där hela KI:s resurser nu kan utnyttjas på ett betydligt bättre sätt, säger Anders Kvanta.


Anders Kvanta, adjungerad professor vid Karolinska Institutet och överläkare på S:t Eriks Ögonsjukhus.

Han vet vad han pratar om, Anders Kvanta. Som disputerad inom immunologi, ögonspecialist sedan 1999 och sedermera vitreoretinal kirurg på S:t Eriks Ögonsjukhus ägnar han idag 80 % av sin officiella arbetstid till kliniskt arbete och 20 % till forskning.

Kvanta leder en forskningsgrupp inom basal retinaforskning och det utökade forskningsutrymmet har möjliggjort för S:t Eriks Ögonsjukhus att bereda plats åt ytterligare en forskningsgrupp på sex personer under ledning av Pete Williams, en ung och lovande forskare, som nu ska starta upp projekt inom basal glaukomforskning.

- Dessutom finns här en histopatologisk grupp, som i grunden ägnar sig åt klinisk diagnostik för ögonsjukdomar som servar hela Sverige. Men de är också väl integrerade i vår forskningsverksamhet och vi har väldigt stor nytta av den faciliteten, säger Anders Kvanta.

Anders och hans kollegers pågående forskning inom embryonal stamcellsforskning, genterapi och multimodal imaging inleddes under tidigt 90-tal. Inspirerad av tumörbiologernas upptäckt av ett protein som kunde ha betydelse för vaskularisering av växande tumörer, funderade Anders och andra forskarkolleger på om denna ”faktor X”, som sedermera döptes till Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), kunde ha bäring inom ögonsjukvården. Han började titta närmare på mekanismerna bakom den  kärlnybildning som sågs hos diabetiker och patienter med våt AMD. Vid denna tid hade en intressant studie, publicerad i NEJM, påvisat att glaskroppsvätska innehöll väldigt mycket VEGF hos patienter som hade vaskulära näthinnesjukdomar och i synnerhet hos diabetiker. Detta fick Anders Kvanta att lägga ihop ett och ett.

- Vi ögonforskare började undra om inte VEGF även kunde ha betydelse för den patologiska kärlnybildningen vid makuladegeneration. Vi började därför titta specifikt på om man kunde hitta VEGF på membranen i de kärlnystan vi hade opererat bort från AMD-patienter, berättar Anders Kvanta.

I en numera välciterad artikel, som publicerades 1996, visade Anders och hans kolleger att hypotesen stämde.

- Min första tanke när jag såg VEGF-molekylerna som mörka prickar i mikroskopet var att det måste vara en artefakt, något som gått fel som att bakgrundsfärgningen gjorde att det blev så påtagligt. Men försöket var upplagt så att vi hade ett kontrollsnitt också, som hade exakt samma behandling med undantag för den här infärgningen och där såg vi inget. Så allt tydde på att det här var en äkta signal, säger Anders Kvanta.


I den klassiska bilden från Anders Kvantas studie syntes VEGF-molekylerna tydligt, i kärlnystan bortopererade från AMD-patienter.

Kvantas studie var ett viktigt steg för att koppla ihop VEGF med våt AMD. Med denna och andra liknande forskningsarbeten som grund inleddes utveckling av läkemedel mot våt AMD i en rasande fart och år 2004 godkändes det första anti-VEGF-läkemedlet mot våt AMD. Kunskapen om våt AMD har med åren blivit allt större, men man är fortfarande inte helt klar över patogenesen.

- Vad vi har lärt oss allt mer, som egentligen borde ha varit uppenbart tidigare, är att ett anti-VEGF faktiskt har två stora och fundamentalt olika biologiska effekter, där den ena är att hämma cellproliferationen hos de vaskulära endotelcellerna, OCH å andra sidan en förmåga att stänga av blodkärlsläckage, förklarar Anders Kvanta.

Omogna kärl läcker ofta vätska, vilket upphör när de mognar. Eftersom anti-VEGF stänger av läckaget hos de omogna cellerna är detta huvudeffekten av anti-VEGF, snarare än att hämma nybildning av blod- kärl. Det är av denna anledning som dagens behandlingar mot våt AMD måste vara livslånga, eftersom de skadliga kärlen finns kvar och väntar på att börja läcka vätska igen så snart behandlingen upphör. Denna mekanism är idag föremål för intensiv och långt gången forskning.


Nya rön från 2020 visar att olika aminosyror på VEGF-receptorn styr vätskeläckaget respektive blodkärlsnybildning.

- I ett av de senaste arbeten vi publicerade 2020, tillsammans med en forskargrupp i Uppsala, kunde vi dissekera ner den här skillnaden på enskilda aminosyror på VEGF-receptorn och visa att det finns en specifik aminosyra som styr läckaget och en annan aminosyra som styr blodkärlsnybildningen. Så där har kunskapen blivit mycket större, säger Anders Kvanta.

Denna upptäckt, som Anders Kvanta gjort tillsammans med sin forskarkollega Helder André, är viktig på så vis att den kan ligga till grund för nya läkemedel mot våt AMD och diabetesretinopati, som enbart bromsar kärlläckaget. Detta för oss in på genterapi, som kan definiera framtidens ögonsjukvård.

Genterapi

Den forskning som idag pågår vid S:t Eriks labb syftar bl.a. till att få cellerna i näthinnan att bilda sitt eget anti-VEGF-protein, genom att man vid ett enda tillfälle injicerar en gen för anti-VEGF. En utmaning är att injektionen måste ges under näthinnan, snarare än i glaskroppen som dagens injektionsbehandlingar. Det skulle alltså behövas ett enda men betydligt större kirurgiskt ingrepp, att ställa mot behovet av dagens livslånga och kontinuerliga injektionsbehandlingar. Projektet som forskningslaget arbetar med handlar om att med genterapi öka mängden av bromsproteinet Proline Hydroxylase Domain 2 (PHD ), som reducerar och bromsar en hypoxi-inducerad VEGF-produktion. Anders Kvanta tycker att det är en spännande förlängning av den VEGF-forskning hans forskarlag bedrivit.


En tänkbar genterapi för behandling av våt AMD är att injicera DNA som uttrycker det endogena bromsproteinet PHD2. Genom en sådan behandling skulle retinavävnaden kunna producera en övervikt av bromsproteinet i relation till VEGF, och på så sätt kan hämma VEGF:s negativa effekter.

- Målet skulle då vara att utveckla en genterapi mot våt AMD och fördelen skulle då vara att man i bästa fall skulle få en livslång effekt, i stället för att ge patienten upprepade injektioner, säger Anders Kvanta.

I början av år 2020 tilldelades KI-forskaren Helder André 1,4 miljoner kronor från ARMEC Lindebergs Stiftelse till ett forskningsprojekt om nya genterapistrategier för AMD. Målet för forskningen är att identifiera och förstå de molekylära mekanismer som orsakar våt AMD och att omsätta kunskapen i nya kliniska behandlingsprinciper som kan förhindra och/eller behandla våt AMD. Med den nya genterapin hoppas forskarlaget att flera sjukdomsfaktorer kommer att kunna behandlas samtidigt, på ett sätt som gör att behandlingseffekten blir bestående under en lång tid. Det innebär förhoppningsvis att patienter med våt AMD för första gången kan få en botande behandling. Är det möjligt att erbjuda en effektiv behandling till patienter med torr AMD? Att ersätta döda eller skadade retinala pigmentepitelceller och fotoreceptorer med nya? Kanske är vi på god väg att lyckas med detta, med hjälp av embryonal stamcellsforskning. För några år sedan publicerade en brittisk forskargrupp en studie på två patienter med våt AMD som hade fått RPE-rip, som är ett väldigt svårt tillstånd där patienternas RPE-lager viks undan och de får ett område helt utan RPE-celler, med påföljande synförsämring.

Embryonal stamcellsforskning ska bota torr AMD

I studien hade forskarlaget skapat små RPE-plattor, med fullt differentierade pigmentepitelceller framodlade från humana embryonala stamceller. Med hjälp av ett specialdesignat mikrokirurgiskt verktyg har de sedan skjutit in dessa under näthinnan. Resultaten visar att RPE-plattorna kunde placeras korrekt och cellerna verkade överleva. En visusförbättring rapporterades med 29 respektive 21 bokstäver hos de två patienterna över 12 månader.

- Fördelen med denna teknik skulle kunna vara att man direkt kan återskapa anatomin utan att cellerna själva ska behöva lägga sig på plats. Nackdelen med denna metod är att kirurgin blir större och kostnaden för proceduren drar i väg, säger Anders Kvanta.

I mars i år publicerades ytterligare en studie med liknande upplägg, denna gång på patienter med torr AMD. Syftet med studien var att undersöka det anatomiska resultatet vid subretinal implantering av hu- mana embryonala stamcellsodlade RPE-celler vid geografisk atrofi, den avancerade formen av torr AMD. Sexton patienter mellan 69 och 85 års ålder fick implantat, som täckte i genomsnitt 86,9 % av området med geografisk atrofi. Anders Kvanta, som varit med och granskat studien, menar att tekniken har framtiden för sig, men att den i nuläget är kirurgiskt komplicerad.

- Man får inte glömma att vi har en patientgrupp som är rätt stor och gammal. De kirurgiska tekniker man utvecklar bör kunna appliceras på denna grupp i praktiken. Patienterna fick rätt så mycket komplikationer som blödningar och dessutom tog kirurgin lång tid, oftast över tre timmar i narkos, säger Anders Kvanta.

Två forskarlag har framgångsrikt genomfört en subretinal implantering av små RPE-plattor som ersatte ytan med geografisk atrofi, på patienter med våt respektive torr AMD.

Transplantation av pigmentepitelceller utan stödjande plattor

 År 2013 tog Professor Outi Hovatta, verksam på reproduktionsmedicin i Huddinge och världsledande inom forskning på embryonala stamceller, kontakt med Anders Kvanta och berättade om vad hon arbetade med. Hon hade på olika sätt förstått att just stamceller och ögon skulle kunna vara en väldigt intressant kombination. Ville Anders inleda ett samarbete?

- Det var en lockande tanke att vi kunde bidra med våra kunskaper om sjukdomen och kirurgin till deras kunskaper om embryonala stamceller. Det var många pusselbitar som behövdes, allt ifrån hur man kunde differentiera stamcellerna till näthinneceller och hur man skulle kunna testa dem på olika sätt i in vitro och i djurmodeller, för att sedan kunna ta det vidare i en klinisk studie, förklarar Anders Kvanta.

I ett första steg satte de år 2015 upp en modell på kanin, som kunde simulera den kliniska situation som de förväntade sig att applicera tekniken på. Istället för pigmentepitelceller injicerades koksalt under näthinnan. Dessutom använde de OCT, så att de kunde följa förloppet och registrera vad som hände. Resultatet blev inte alls vad de hade väntat sig.

- Efter injektionen med koksalt kunde vi se en celldöd som påminner rätt så mycket om geografisk atrofi, vilket man inte ser på människa, så det var egentligen ett väldigt dåligt resultat, säger Anders Kvanta och ler.

Trots det ”dåliga” resultatet blev detta startpunkten till ett för Anders Kvanta nytt och spännande forskningsfält. Studien publicerades som en modell för geografisk atrofi på kanin och resultatet förklarades bero på att kaniner har en speciell cirkulation. Med den färdiga kaninmodellen gick de vidare med de pigmentepitelceller som de hade lärt sig att odla fram från embryonala stamceller och injicerade dessa istället för koksalt under näthinnan. Resultatet denna gång blev mycket lyckat.

- Det vi ser här är nyckelbilden från studien: På bild (A5) ser vi näthinnan efter injektion av koksalt. Som synes så dör stora delar av näthinnan då. Däremot, när vi injicerade pigmentepitelceller blev effekten den att vi kunde skydda näthinnan från den här negativa effekten av koksalt, detta ser vi i bild (B4), förklarar Anders Kvanta.


Näthinna vid injektion av koksalt (A5) samt vid injektion av pigmentepitelceller (B4).

- Detta hade tidigare ingen annan visat, att man kunde få så snygga monolager av pigmentepitelceller trots att vi inte använt stödjande plattor. Vi tror att det beror på att vi använde en större och kliniskt mer relevant djurmodell än man tidigare gjort. Vi kunde ju till exempel kopiera den kirurgiska metoden vi skulle använda om vi skulle behandla människor, med målet att tillföra celler som kan regenerera näthinnan, säger Anders Kvanta.

Med den teknik som Kvanta och Hovatta utvecklar, som ännu befinner sig i ett tidigt stadie, kan de i bästa fall återskapa pigmentepitelcellerna. Det leder inte per automatik till att nya fotoreceptorceller bildas, utan de väntar sig snarare att transplanterade pigmentepitelceller ska kunna motverka fortsatt celldöd i form av en slags bromsbehandling. Det är i alla fall det de hoppas på i den fas 1-studie som de nu fått resurser att starta.

Nästa steg - transplantation av fotoreceptorceller

När det gäller fotoreceptorcellerna har forskarlaget nu kommit så långt att de med hjälp av embryonala stamceller har tillverkat förstadier till fotoreceptorceller. Dessa har i dagsläget transplanterats in i kaniner och möss. Vad man har sett så långt är att det förvisso bildas fotoreceptorceller i olika stadier, men att det även bildas en hel del andra celler.

- Problemet med fotoreceptorerna är att mycket tyder på att man kanske inte bör transplantera helt mogna celler eftersom de då inte kanske kan integreras på bästa sätt men samtidigt inte heller för omogna celler som riskerar att mogna ut till en massa olika celltyper. Utmaningen vi står inför ligger här i att skapa ”lagom” mogna celler som sedan får mogna på plats, förklarar Anders Kvanta.


Transplantation av pigmentepitelceller (hESC-RPE) respektive transplantation av fotoreceptorceller (hESC-PhR) - en framtida behandlingsmöjlighet?

Multimodal imaging

OCT-tekniken har revolutionerat behandlingen av våt AMD, och banat vägen för OCT-angiografin. Nu är nästa generations diagnostik under utveckling, i form av multimodal imaging. Det går ut på att man kombinerar olika tekniker, såsom t.ex. OCT-angiografi och autofluorescence, för att kunna generera en mer heltäckande bild av ett område.

Autofluorescence (gulmarkerat område i bilden), samt OCT-angiografi (kvadratisk ruta i bilden).

Ett exempel är ett projekt som Anders Kvantas forskarlag är inne på just nu, som inspirerats av deras studier på torr AMD. Förutsättningarna skiljer sig som bekant från våt AMD, där patienternas retina drabbas av celldöd istället för vätskeläckage och patologiska kärl.

- Vi tyckte att det skulle vara intressant att veta hur kärlen ser ut under området med geografisk atrofi. Det var då vi funderade på det här med ”multimodal imaging” för då hade OCT-angiografin precis kommit, varpå vi testade att lägga autofluorescence-bilden och OCT-angiografin bilden ovanpå varandra, säger Anders Kvanta.

På vilket sätt denna typ av teknik kommer att komma till nytta i framtidens ögonsjukvård återstår att se.

- Jag ser framför mig att man kommer att bygga ihop de olika utrustningarna, så att allt kan göras på en gång. I detta fall har vi ju fått använda olika maskiner för att bygga upp det här samtidigt och sen i princip pussla ihop bilderna med Photoshop. Men när det gäller imaging så går utvecklingen ruskigt fort, säger Anders Kvanta.

Kvantas kollega Helder André gör oss sällskap på en rundvandring i de nya forskningslokalerna på S:t Eriks Ögonsjukhus, där utrustningen fortfarande är uppmärkt med etiketter för att hitta rätt i flytten.

Stora fönster släpper in allt ljus som skiner i Hagastaden denna soliga septemberdag, över Eye Center of Excellence – ett namn som förpliktigar. Kommer patienter med våt AMD att få ett permanent behandlingsalternativ? Vilka möjligheter kommer att öppnas upp av den embryonala stamcellsforskningen när det gäller behandling av torr AMD? På vilket sätt kan multimodal imaging stärka diagnostiken och monitoreringen av ögonsjukdomar? Det händer mycket inom oftalmologiforskningen och en sak är säker: framtiden ser ljus ut.

 


Anders Kvanta och Helder André ser ljust på framtiden för oftalmologiforskningen.

 

Anders Kvantas tips på fördjupande läsning:

  • Blau H M, Daley G Q. Stem Cells in the Treatment of Disease. NEJM. 2019.
  • Kvanta A, Grudzinska M K. Stem cell-based treatment in geographic atrophy: promises and pitfalls. Act Ophta. 2013.
  • Scholl H P N, et al. Emerging therapies for inherited retinal degeneration. Sci Trans Med. 2016.
SE2010190518 (19 okt 2020)
×

Medical Information Request

×

Ask Speakers